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    用藥指南

    ESMO 2015 指南:黑色素瘤的診斷、治療與隨訪

    時間:2015-11-13 來源:丁香園

    以證據為基礎的 ESMO 臨床實踐指南致力于為醫療工作者提供標準的治療推薦,2015 最新黑色素瘤指南出爐。

    惡性黑色素瘤在歐洲地中海國家發病率 3~5/100000 人年,而北歐國家為 12~25/100000/ 年。遺傳學易感人群紫外線(UV)暴露增加是導致黑色素瘤發生率增加的原因之一,近年死亡率持續穩定,但老年男性除外。

    UV 是黑色素瘤的主要致癌因素,包括規律使用防曬霜在內的減少 UV 暴露能減少原發皮膚黑色素瘤的發生。

    診斷

    要點
    a. 根據全層皮膚切除活檢,報告至少要包括:類型、曬傷程度、最大厚度(毫米)、pT1 有絲分裂率、是否存在潰瘍 / 切緣退縮 / 切緣腫瘤浸潤。
    b. 體檢關注:其它可疑損害、衛星灶、過渡性轉移、區域淋巴結、遠處轉移;低危 pT1a 者無需更多檢查,高危者推薦影像學檢查以分期。

    可疑的損害應采用「ABCD」原則進行鑒定:不對稱、邊界不規整、顏色不均勻以及顏色和大小的動態變化。很多黑色素瘤診斷時都小于 5 毫米,其丑陋的外表有助于痣的鑒別,對同一個體而言痣都趨向于完全一致,而黑色素瘤則與痣的外形不一致。

    有經驗的醫師采用皮膚鏡檢查也能提高診斷的準確程度,同時視頻皮膚鏡還能提高不典型痣的診斷精準度。最終診斷需要全層切除活檢,活檢后的處理必需由經驗豐富的病理機構進行。

    組織學報告應按照 AJCC 分類進行,包括如下內容:最大厚度(以毫米表示)、腫瘤厚度不足 1 毫米時報告有絲分裂率、是否存在潰瘍、手術切緣是否有腫瘤浸潤及是否有切緣退縮。

    組織學報告內容還應該包括解剖位置(包括皮膚外的位置如粘膜、結膜)、曬傷程度、黑色素瘤類型(表淺擴散型黑色素瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤、肢端黑色素瘤、結節性黑色素瘤等)等。偶爾黑色素瘤由皮膚黑素細胞產生(黑色素瘤由巨大的先天性痣、惡性藍痣產生)。

    表淺擴散型和結節型黑色素瘤 BRAF 和 NRAS 突變發生率明顯高于其它類型,肢端黑色素瘤和生殖區粘膜黑色素瘤可能存在 c-Kit 突變。

    進展期黑色素瘤(不可切除 III 或 IV 期,可切除 IIc 和 IIIb–IIIc 高危腫瘤)要對能治療的突變進行檢測。

    如果無 BRAF 突變,應檢測 NRAS 和 c-kit 突變。無轉移腫瘤不推薦基因突變檢查。突變檢查必需在認證機構進行。

    分期與風險評估

    體檢時要重點關注有無其它可疑黑色變、腫瘤衛星灶、過渡性轉移、區域淋巴結(LN)以及有無全身轉移。

    低危黑色素瘤(pT1a)不需要進一步的檢查。高危腫瘤(pT1b–pT3a)應進一步行影像學檢查(超聲檢查有無區域 LN 轉移),如果 pT 分期 >pT3a,推薦手術治療前行 CT 或 PET 檢查并進行前哨淋巴結活檢。

    新修訂的 AJCC 分期和分類系統是目前唯一被全世界接受的系統,其中包括前哨淋巴結分期(表 1)。

    表 1 AJCC 分類系統

    T 分類

    厚度(毫米)

    潰瘍/有絲分裂

    T1

    ≤ 1.0

    a:無潰瘍且有絲分裂<1/mm?

    b:潰瘍或有絲分裂 ≥ 1/mm?

    T2

    1.01–2.0

    a:無潰瘍

    b:有潰瘍

    T3

    2.01–4.0

    a:無潰瘍

    b:有潰瘍

    T4

    >4.0

    a:無潰瘍

    b:有潰瘍


    N 分類

    轉移淋巴結數量

    轉移淋巴結大小

    N0

    0

    N/A

    N1

    1

    a:微轉移

    b:肉眼轉移

    N2

    2-3

    a:微轉移

    b:肉眼轉移

    c:過渡性轉移,或轉移淋巴結衛星灶

    N3

    ≥ 4或融合或過渡性轉移或轉移淋巴結衛星灶


    M 分類

    位置

    血清乳酸脫氫酶

    M0

    沒有遠處轉移

    N/A

    M1a

    遠處的皮膚、皮下或淋巴結轉移

    正常

    M1b

    肺轉移

    正常

    M1c

    其它內臟轉移/任何遠處轉移

    正常/升高


    局限性疾病的治療

    要點
    a. 保證足夠切緣:原位黑色素瘤 0.5 cm,腫瘤厚度達 2 mm 則至少 1 cm,如厚度> 2 mm 則推薦切緣 2 cm。
    b. 前哨 LN 活檢:厚度> 1 mm 或有潰瘍; pT1b 且厚度 > 0.75 mm 。 
    c. 可切除的 III 期患者應評估是否可行輔助性干擾素治療:區域淋巴結微轉移或有潰瘍患者最可能獲益,IIIb 及以上鼓勵參與試驗。 
    d. 手術或立體定向放療可長期控制區域復發或單個的遠處轉移。

    1. 手術切除

    原位黑色素瘤應行腫瘤切除,安全的切緣為 0.5 厘米,如果腫瘤厚度達 2 毫米則切緣應至少 1 厘米,如果腫瘤厚度超過 2 厘米則推薦切緣 2 厘米。對于肢體和顏面黑色素瘤為保留功能而適當減少切緣是可接受的,且應進行顯微外科手術。

    不常規推薦區域性 LNs 擇期淋巴結切除或是放療。腫瘤厚度超過 1 毫米時應行前哨 LN 活檢,如果厚度超過 0.75 并有其它風險因素如潰瘍、有絲分裂率增高等也推薦精確分期。

    如果前哨淋巴發現轉移,行區域淋巴結完全切除前應與患者商討,因為淋巴結切除只有無復發生存(RFS)獲益,對總生存(OS)無影響 。前哨淋巴結活檢應在有經驗中心進行。

    2. 輔助治療

    許多設計良好的臨床試驗已研究了輔助治療對高危黑色素瘤(IIB/C 期)或 LN 完全切除(III 期)黑色素瘤的作用。許多前瞻性隨機試驗采用低、中、高劑量干擾素(IFN-α)輔助治療。一項 meta 分析中納入了 14 項隨機對照試驗,共 8122 例患者,干擾素治療后明顯改善無病生存和 OS,但尚不清楚最佳劑量或治療持續時間。

    聚乙二醇 IFN-α(PegIFN-α)適合長期治療,EORTC 啟動了大型前瞻隨機試驗研究 PegIFN-α-2b 在黑色素瘤輔助治療中的作用,隨訪 7.6 年時更新的數據顯示有微轉移和潰瘍的患者,IFN 治療改善 RFS、DMFS 和 OS,對于 III–N1a 期和潰瘍患者如果能耐受治療,則推薦 PegIFNα-2b 治療。

    對于肉眼淋巴結轉移已切除的患者,其輔助治療推薦在專科中心參與臨床試驗,高劑量 IFN-α-2b 已獲批治療此種情況。一項 meta 分析 IFNs 用于黑色素瘤輔助治療的情況,結果未能證實高劑量 IFN 有效性較低、中劑量干擾素提高。

    3. 免疫治療

    Ipilimumab 是一種單克隆抗體,通過阻滯 CTLA4 活化 T 淋巴細胞,激發免疫反應殺滅腫瘤細胞,采用易普利姆瑪長期治療能改善 N1b 及以上分期的 RFS。

    誘導治療階段易普利姆瑪每 3 周一次,10 mg/kg,共 4 次,然后每 3 個月 1 次,共 3 年。長程治療導致許多嚴重副作用,包括結腸炎、內分泌疾病等。需要進一步臨床試驗,患者應轉診至專科中心參與臨床試驗。

    4. 其他

    輔助性化療、槲寄生提取物、桑寄生和內分泌激素治療并不獲益,采用其它細胞因子進行輔助性治療,如白介素 2、腫瘤疫苗、免疫化療和 BRAF 抑制劑都尚在試驗中。BRAF 抑制劑可用于皮膚腫瘤如角化棘皮瘤、鱗狀細胞癌和黑色素瘤,但目前只能用于正規臨床試驗中。

    如下情況下可以考慮放療控制局部腫瘤:惡性雀斑樣痣黑色素瘤切緣不充分、黑色素瘤轉移灶 R1 切除或巨塊型腫瘤切除后。一項前瞻性隨機試驗已證實 LN 切除術后放療能減少放療區域復發風險,但對 RFS 和 OS 無影響。治療決定應由多學科討論后決定。

    5. 孤立的區域性 LN 轉移的治療

    對于孤立的區域性 LN 轉移,推薦手術切除轉移淋巴結及其周圍淋巴結,單純切除轉移淋巴結是不充分的。高危情況下如多個巨塊型 LN 轉移,術后放療能改善局部腫瘤控制,但對 RFS 和 OS 無影響。在進行侵襲性的區域手術治療前,應仔細分期,包括 PET、CT 或 MRI 檢查以除外遠處轉移。

    對不可切除的過渡性轉移可采用電化學療法或損害內皰疹病毒治療(T-Vec),但主要為臨床試驗。手術切除或立體定向放療可能是治愈性的,推薦用于實質器官單個轉移灶,如中樞神經系統。不可切除的過渡性轉移或手術不能治愈的肢體黑色素瘤且無轉移者,可行馬法蘭和 / 腫瘤壞死因子α灌注,此外還可采用放療、電化學療法或是 T-Vec 進行病灶治療。

    轉移性黑色素瘤的治療(IV 期)

    要點
    a. 轉移性疾病患者:檢測 BRAFV600 突變,轉移灶為優選組織。
    b. 一、二線治療:包括抗 PD1 抗體、抗 CTLA4 抗體,適用所有患者,BRAF/MEK 抑制劑用于 BRAF 突變患者。 
    c. 患者不能參加試驗也無法獲得新藥治療:細胞毒藥物治療如 DTIC 或替莫唑胺有一定治療活性。

    轉移性疾病的一線治療推薦仍在討論中。合理的方法包括抗 PD1 治療;對有 BRAF 突變者聯合 BRAF 和 MEK 抑制劑治療,二者聯合治療反應率可高達 70%,且反應迅速,使有癥狀的患者迅速控制癥狀,無進展生存(PFS)12 月;抗 PD1 治療反應率比較低,但有反應者通常可持續存在。

    免疫治療和激酶抑制劑是全身治療的基石,化療用作二線治療或是橋接治療。

    免疫治療是采用抗體與 T 細胞活化節點抑制劑結合,現已證實其有效性,CTLA-4 阻滯劑如易普利姆瑪,抗 PD-1 抗體如 nivolumab 和 pembrolizumab,還有 BRAF 選擇性抑制劑如維羅非尼、encorafenib 和 dabrafenib(與 MEK 抑制劑聯合應用或單獨應用),都已證實明確的抗腫瘤活性。

    應對腫瘤組織(轉移部位優先)檢查是否存在 BRAF 突變,如果陰性則檢測 NRAS、c-Kit(粘膜和肢端黑色素瘤),這有助于指導患者進行正確的靶向治療或臨床試驗。一項 II 期臨床試驗顯示轉移性黑色素瘤患者攜帶 NRAS 突變者可能會獲益于 MEK 激酶抑制劑治療。PDL-1 表達情況的分析可以幫助分析哪些患者可能從抗 PD1 治療中獲益,但并不足以排除抗 PD1 治療。

    BRAF 野生型者易普利姆瑪可使生存獲益,目前已作為標準治療。最近研究顯示抗 PD1 抗體與易普利姆瑪治療相比,BRAF 野生型疾病中抗 PD1 抗體是優選一線治療。抗 PD1 治療對 BRAF 突變者也有療效,推薦用于易普利姆瑪治療失敗后的二線治療。

    一項研究中比較 BRAF 突變患者,抗 PD1 抗體 nivolumab 和達卡巴嗪的療效,結果顯示 nivolumab 組 1 年生存 72.9%,而達卡巴嗪組只有 42.1% 。Nivolumab 和 pembrolizumab 安全性良好。最常見的副作用包括疲勞、瘙癢和惡心。在易普利姆瑪治療進展后,Nivolumab 和 pembrolizumab 治療優于化療,不但延長 PFS 且治療反應率更高。

    一項研究中采用 Pembrolizumab (10 mg/kg) 每 2 或 3 周一次治療,與易普利姆瑪比較,pembrolizumab 組的 6 個月 PFS?47%,與劑量無關,易普利姆瑪組 6 個月 PFS 為 26.5%,pembrolizumab 和易普利姆瑪預期 12 個月生存率分別為?70% 和 58%,反應率分別為?33% 和 11.9%。

    一項雙盲隨機前瞻試驗中,比較 nivolumab、易普利姆瑪和易普利姆瑪聯合 nivolumab。抗 PD1 抗體單獨或聯合應用能改善 PFS(易普利姆瑪 2.9 月,nivolumab 6.9 月,聯合組 11.5 月)和治療反應率。PDL-1 表達與治療反應相關,因為 PDL-1 陽性患者 PFS 無差異。這項研究還需回答聯合抗 PD1/CTLA-4 治療是否優于序貫治療,需要最終生存數據來回答。

    如果患者癥狀明顯,且為 BRAF-V600 突變的巨塊型轉移,則應聯合 BRAF 和 MEK 抑制劑治療,患者獲益機會很大。現無數據表明,對有 BRAF 突變轉移性患者,節點抑制劑和激酶抑制劑是序貫還是聯合更優,但有數據表明激酶抑制劑治療進展后,免疫治療、節點抑制劑治療及 BRAF 抑制仍有效。

    激酶抑制劑和易普利姆瑪和 / 抗 PD1 抗體治療可安全用于有癥狀腦轉移患者,且明顯有效。腦轉移進展后可選立體定向放療,也可獲得疾病部分控制。隨著新藥的不斷發展,不斷有新的治療選擇出現,包括抗 CTLA4 和抗 PD1 抗體聯合治療,小分子藥物腫瘤內治療等。患者應轉診至專科中心以進行綜合的臨床治療。

    如果無法進入臨床試驗,細胞毒藥物如達卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉類藥物、氟莫司汀、鉑及其衍生物、細胞因子,或是上述藥物聯合都可用于治療。達卡巴嗪在此種情況仍是標準治療。對侵襲轉移性疾病,多藥聯合包括紫杉醇、卡鉑或順鉑、長春酰胺和達卡巴嗪可使疾病部分緩解或穩定。多藥化療雖然疾病控制率還不錯,但同單藥相比總生存并無改善。

    對 PS 評分好且孤立內臟轉移患者可行手術治療,目的是 R0 切除。也可考慮姑息性放療,特別是對有腦部癥狀或是局部骨轉移疼痛的患者。腦轉移患者行立體定向放療優于全腦放療。總之 IV 期黑色素瘤患者需由多學科研究后決定治療,且最好是在有經驗的中心進行(表 2)。

    表 2 轉移黑色素瘤的治療模式

    轉移數量和位置

    治療模式

    1/2/3 線選擇

    推薦分級

    過渡性轉移((pTXN2 cM0,少于 5 個)

    手術,放療

    C,C

    過渡性轉移((pTXN2 cM0,多于 5 個)

    灌注,放療,T-Vec,電化學療法,全身治療

    D,D,D,D,D

    區域淋巴結(pTxN1a, 2a)

    區域 LN 切除、參加試驗,干擾素

    B,B

    區域淋巴結(pTxN2b, 2c, 3)

    切除淋巴結(放療),臨床試驗

    C,C

    孤立中樞神經系統轉移(pTxNxM3)

    手術,立體定向放療,臨床試驗

    D,D

    孤立肺/肝/腎/其它器官轉移(pTxNxM1)

    手術,臨床試驗,全身治療

    D,D

    多處轉移(pTxNxM1a–1c)

    臨床試驗,全身治療

    B

    疼痛性骨轉移(pTxNxM1a–1c)

    臨床試驗,放療,骨相關治療

    C


    患者信息與隨訪

    建議黑色素瘤患者避免日曬,加強日曬或 UV 暴露時的防護,并進行終生規律自檢。患者需了解其家族成員患病風險增加,暫無遺傳學檢查推薦。

    隨訪期間,主要注意有無復發并發現新的皮膚腫瘤,但能否改善生存尚不明確。8% 黑色素瘤患者在診斷最初 2 年內會再次出現黑色素瘤,同時其它皮膚腫瘤風險也增加。35% 惡性雀斑樣痣黑色素瘤患者 5 年內可能出現另一種皮膚惡性病變。

    隨訪頻度尚無明確共識,推薦最初 3 年每 3 個月一次,然后每 6~12 個月一次,間隔時間可根據患者情況適當調整。

    薄層黑色素瘤患者復發風險很小,不推薦常規影像學檢查;高危患者推薦超聲檢查 LNs,CT 或 PET/PET–CT 對區域或全身復發診斷更佳,更早發現復發的意義在于靶向和免疫治療對低腫瘤負荷患者療效佳;血清中 S-100 增高反應疾病進展的特異性高于乳酸脫氫酶,是隨診中最重要的血檢指標。


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